Gelsolin在婴幼儿体外循环术后肺损伤发生发展中的作用及其机制

在肺功能储备低下、肺组织发育尚未完善的先天性心脏病婴幼儿中，体外循环（CPB）术后肺损伤是其主要并发症与死亡原因。凝溶胶蛋白（gelsolin）是一种重要的肌动蛋白结合蛋白，参与细胞趋化、凋亡和炎症反应的调节。我们观察到血浆gelsolin水平与脓毒症致肺损伤发生发展密切相关。本项目拟观察婴幼儿CPB前后血浆gelsolin水平、炎症介质、氧合指数的变化，分析gelsolin与CPB术后肺损伤发生发展的相关性；复制幼兔CPB后肺损伤模型，给予gelsolin干预，明确gelsolin在CPB后肺损伤中作用及其对中性粒细胞浸润、细胞凋亡、炎症反应的影响；通过基因重组和干扰技术，探讨gelsolin调节PMN浸润、活化和凋亡的分子机制。从整体、细胞和分子水平阐述gelsolin在婴幼儿CPB术后肺损伤发生发展中作用及其机理，为CPB术后肺损伤提供高敏感性、特异性的"预警"指标及防治的分子靶标。

急性肺损伤（Acute Lung Injury, ALI，CPB-ALI）是体外循环后常见并发症，并可显著延长呼吸机及ICU滞留时间等。Gelsolin是凝溶胶蛋白超家族成员之一，以胞质型和血浆型两种形式普遍存在于哺乳动物和非哺乳动物的体内。其中血浆型gelsolin不仅是一种肌动蛋白清除剂，可清除因细胞破坏释放出的大量聚合型肌动蛋白（F-actin），降低血液粘滞度，缓解微循环障碍，减轻组织、器官功能损伤。还可作为一种新型的炎症调节因子，通过与循环中多种炎症介质，如细菌脂多糖、脂磷壁酸等结合调节炎症反应。研究显示，血浆gelsolin水平的显著下降与一系列急、重症（如脓毒症，创伤等）的发生、发展及预后有不同程度的相关性；而外源性补充gelsolin制剂可显著减轻肺部炎症浸润、缓解肺微循环渗透性的增加，减轻肺损伤严重程度。.基于以上研究基础，本项目通过开展临床研究，观察血浆gelsolin与婴幼儿先心病患儿体外循环相关肺损伤发生发展的关系；通过建立新西兰幼兔在体单肺缺血-再灌注损伤模型，观察肺组织gelsolin的表达与分布在肺损伤发生发展的作用以及外源性gelsolin对肺损伤的保护作用。研究证实：婴幼儿体外循环术后急性肺损伤患儿血浆基础gelsolin水平（术前）低，术后血浆gelsolin迅速且大量消耗；血浆基础gelsolin水平可作为婴幼儿体外循环术后急性肺损伤的独立危险因素，并与急性肺损伤的严重程度呈负相关；幼兔在体单肺缺血再灌注后，氧合能力显著降低，并与再灌注时间呈负相关； BALF中gelsolin水平显著增加，且与再灌注时间呈正相关，而血浆gelsolin水平与缺血再灌注时间无显著相关；外源性gelsolin预处理具有肺损伤保护作用。.本项目完成并已发表SCI论文1篇；待发表SCI论文1篇；培养硕士研究生1名；相关研究成果已在美国IMMUNOLOGY 2014年会上交流。