少突胶质细胞炎性损伤参与血管性抑郁发生的研究

血管性抑郁是继发于脑血管病变的难治性抑郁，发病机制不明。临床影像学研究提示血管性抑郁多与脑白质缺血损伤有关；少突胶质细胞是白质的主要细胞成分，对缺血性炎症损伤非常敏感；我们前期研究证明对少突胶质细胞的保护可以改善动物抑郁行为；因此我们推测，少突胶质细胞缺血性炎症损伤很可能是血管性抑郁发生的重要机制。本研究拟在血管性抑郁小鼠模型中，首先，通过对动物行为学和少突胶质细胞损伤的平行观察，并结合观察加重/减轻少突胶质细胞损伤对动物行为的影响，明确少突胶质细胞损伤在血管性抑郁中的作用。其次，通过观察炎症指标及在体阻断非特异性炎症因子对少突胶质细胞损伤和抑郁行为的影响，明确炎症损伤少突胶质细胞在血管性抑郁发生中的作用。最后，通过不同脑区少突胶质细胞cAMP反应元件结合蛋白（CREB）活化情况的检测，初步探讨少突胶质细胞炎性损伤导致抑郁的可能机制。本研究将为探讨血管性抑郁的机制与新的治疗途径提供依据。

血管性抑郁常伴有认知功能障碍，为晚发性难治性抑郁，机制不明。本研究通过对血管性抑郁动物模型的行为，病理与生化研究，明确了少突胶质细胞损伤和髓鞘脱失是血管性抑郁发生的重要病理改变，缺血性炎症反应是导致脑白质脱髓鞘损伤、少突胶质细胞成熟分化障碍以及海马神经递质代谢异常的重要因素。本研究的主要结果：（1）双侧颈动脉缺血可以造成动物的抑郁行为及少突胶质细胞损伤和髓鞘脱失，而临床对血管性抑郁有效的非典型抗精神病药物Quetiapine可通过促进少突胶质细胞成熟进而修复髓鞘，并改善双侧颈动脉缺血或药物Cuprizon所致的动物抑郁行为；（2）血管性抑郁动物模型脑内SGZ与SVZ区新生细胞明显增加，而分化成熟的神经元减少，星形胶质细胞增加，少突胶质细胞减少；而Quetiapine可抑制小胶质细胞及星形胶质细胞增生，促进新生少突胶质细胞分化；（3）动物模型中炎症因子在脑匀浆和外周血都有升高；侧脑室注射炎症因子拮抗剂后，相应的炎症因子表达明显下降，动物模型抑郁和认知行为改善，脑切片示髓鞘损伤有改善。另外，腹腔注射小胶质细胞活化抑制剂Minocyline后，炎症因子水平表达下降、神经递质多巴胺含量升高，动物抑郁行为改善。研究结果提示，少突胶质细胞损伤和脑白质脱髓鞘是血管性抑郁发生的重要病理过程，脑缺血致小胶质细胞活化释放大量炎症因子的促炎反应过程可造成少突胶质细胞分化成熟障碍及髓鞘修复障碍。此外，炎症对神经递质变化影响以多巴胺最为显著，这可能与血管性抑郁常见认知损害的神经递质机制有关，也可能是5-羟色胺再摄取抑制类抗抑郁药物对血管性抑郁疗效欠佳，而以多巴胺受体调节作用为主的非典型抗精神病药物Quetiapine可改善血管性抑郁症状的原因。本研究通过动物行为学，脑切片免疫组化染色，免疫荧光检测，ELISA炎症因子检测，HPLC神经递质检测等手段，并通过临床有效的药物干预、抗炎症因子及炎性细胞抑制工具药干预等方法，证明缺血导致的炎症过程损伤了动物脑内少突胶质细胞，并抑制其再生分化，可能是血管性抑郁发生的重要环节和机制；而对炎症的抑制，可保护少突胶质细胞，并促进新生少突胶质细胞分化成熟和再髓鞘化，是对血管性抑郁治疗的重要靶点。本项目已如期完成，发表期刊论文3篇，会议报告4篇，获得上海市科委实验动物专项基金1项，培养研究生3名，相关工作获上海市科技进步奖（第1完成人，初审通过，等级待定）。