基于慢性炎症相关肿瘤基因调控网络的关键节点 microRNAs 及其小分子调节剂的抗肿瘤药物研究

Chronic inflammation is tightly associated with cancer. Our previous work has identified many microRNAs and tumor-related genes, which are participated as crucial nodes in inflammation-cancer development regulatory networks. This project is aimed to reveal the universal regulatory mechanism of inflammation-cancer development. By the combination of genetics/bioinformatics/molecular biology/cell biology and clinical research, we hope to construct chronic-inflammation- associated cancer gene regulatory networks, especially focus on those crucial node microRNAs, thus to find some new targets for cancer therapy. Besides, the project will construct an efficient high throughput small molecule anticancer drugs screening system, which specifically targets the above key-node microRNAs including miR-375. By this system, we will screen our small molecule library, and further investigate the anti-tumor efficacy and mechanisms of candidate drugs. The project will provide novel chances for the prevention and early diagnosis and therapy of chronic-inflammation-associated cancers.

慢性炎症与肿瘤发生发展密切相关，深入研究慢性炎症恶性转化的机制对于肿瘤的预防和早期诊断意义重大。我们前期研究发现多个microRNA 以及重要肿瘤相关基因相互调控是炎-癌发生基因调控网络的关键节点。本项目以探索具有普适性的炎-癌发生调控机制为研究目标，综合基因组学、生物信息学、分子生物学、细胞学和临床实验等多种手段，以期构建以 microRNAs 及重要肿瘤相关基因为关键节点的慢性炎症相关肿瘤调控网络，为药物研发寻找新的治疗靶点。在此基础上，以包括 miR-375 在内的关键节点 microRNAs 为研究对象，构建高通量的 microRNA 荧光报告小分子调节剂筛选系统，筛选潜在的抗肿瘤药物，并对候选小分子的抗肿瘤效果和成药性展开深入研究。这项工作将为慢性炎症相关肿瘤的预防、早期诊断和治疗提供全新的契机。

本项目旨在构建以microRNAs及其重要靶基因作为关键节点的慢性炎症相关肿瘤发生的基因调控网络；并建立以关键节点microRNAs 为靶标的高通量小分子药物筛选系统，探索基于这些关键节点microRNAs小分子调节剂的新型抗肿瘤药物。.项目主要选择口腔癌和结肠癌为研究对象，基于项目组前期测序数据和公共数据库平台数据进行综合分析，构建参与上述肿瘤发生发展的microRNAs及重要靶基因作为关键节点的基因调控网络。基于TransmiR的数据分析表明，口腔癌肿瘤组织中上调和下调的转录因子分别与不同microRNA存在上下游调控关系；差异基因主要富集在“细胞粘附”“细胞迁移”“炎症反应”等过程；围绕WNT信号通路的研究发现，WNT7B和WNT5A参与了口腔癌的发生发展过程，下游主要对凋亡和细胞迁移存在明显的调控，且炎症微环境中的巨噬细胞可能与肿瘤细胞借助这些分泌性蛋白相互调控。此外，WNT通路的活化存在肿瘤特异性表达模式，这些模式能为相应肿瘤的早期筛查以及药物研发提供新的理论依据和临床支持。同时，项目重点围绕结肠癌发生中有代表性的肿瘤抑制性microRNA，miR139，借助CRISPR系统在结肠癌细胞中成功构建microRNA报告系统，该系统能正向报告活细胞中microRNA表达水平，有助于深入研究这些microRNA在肿瘤发生发展中的作用和机制，并为后续基于这样靶标的药物研发提供高通量筛选系统，具有良好的应用前景。且该系统的成功构建能为其它具有相似表达特征的microRNA研究提供一个范式。