新型HIV-INI二酮酸类似物Des-D的优化设计合成及机制研究

Recently,inhibitor modification targeting integrase become the focus of anti-AHV medical research. Flavonoids as α,γ-diketoacid mimics have been recognized as being active to anti-HIV. Flavonoids as only a few compounds have been reported to be active to both cell and protein have been recognized as a promising and validated target for development. Natural product Des-D is rare chalcone compound having a β-hydroxyl-substituted, demonstrated potent anti-HIV activity with EC50 values of 0.022 μg/mL and therapeutic indexes of 489. We synthesized series of derivatives by further modifying the structure of the lead compounds Des-D. Their antiviral activities and mechanism would be evaluated and confirmed. SARs of these series derivatives were summarized by application of computer virtual screening technology. We try to build a compounds screening system to improve the druggabilities and antiviral activities. It is significant for the studies of structure-activity-relationship and mechanism of this class of inhibitors to discover new anti-HIV chemical therapies.

整合酶抑制剂是近来抗艾滋病药物研究领域的重大突破，二酮酸及其类似物是目前最受关注的整合酶抑制剂。天然产物Des-D是少有的在细胞水平表现出抗HIV-1活性的查尔酮类化合物，结构中有罕见的β-羟基取代，具有二酮酸骨架结构，可有效抑制HIV-1在H9淋巴细胞中的复制(ED50=0.022μg•mL-1，治疗指数 TI=489)，具有可观的开发前景。本课题组以Des-D为先导物，优化设计系列衍生物；通过对靶酶的活性评价，得到高活性衍生物，初步明确其作用机制；再通过定量构效关系分析与分子对接技术相结合的方法，指导化合物进一步优化改造。试图建立一个良性循环的活性化合物筛选体系，通过虚拟评价，希望发现一些具有开发价值的结构分子，为深入研究抗HIV候选药提供思路方法及数据支持。

课题组前期从毛叶假鹰爪植物根中分离得到天然产物β-羟基酮类的新骨架查尔酮Desmosdumotin D （Des-D），可有效抑制 HIV-1 在 H9 淋巴细胞中的复制（ED50=0.022 μg•mL-1，治疗指数TI=489），该结构为二酮酸类似物，在已报道的HIV-1整合酶抑制剂中，二酮酸类及其衍生物是最有前景的一类结构。本课题以Des-D为先导物设计合成了4个系列，共61个化合物；采用均相时间分辨荧光法对其中40个化合物进行了HIV-1整合酶抑制活性测定，得到D-30，D-46，D-47三个化合物有较好的整合酶抑制活性，IC50分别为1.1μΜ、7.2μΜ、5.7μΜ；初步明确化合物的活性必须基团、活性助效基团及位点，利用计算机建模，构建CoMFA和CoMSIA模型分析药物结构变化对活性的影响，结合分子对接分析，对化合物进行进一步结构优化，对衍生物的深入构效关系研究提供模型及方法学参考。同时，通过拓展研究，发现Des-D衍生物通过不同作用机制，对多种癌症细胞有增殖抑制作用，可通过促进肿瘤细胞凋亡、调控代谢发挥药物曾敏的作用等方面发挥抗肿瘤作用，进一步的研究还在进行中。本项目发现了一类结构新颖、活性优良、有进一步开发价值的HIV-1整合酶抑制剂候选药物，通过计算机辅助药物设计，所得的模型信息可为设计合成新型高效的二酮酸类HIV-1整合酶抑制剂提供理论指导。