CD44s和CD44v在宫颈癌中的作用及其调控Fra-1表达的机制研究

Cervical cancer is one of the most common gynecologic malignancy with unknown pathogenesis, seriously endangering the health of women. Therefore it has important theoretical significance to study the pathogenesis of cervical cancer at the molecular level. CD44 is a transmembrane cell surface glycoprotein. Its isoforms were divided into standard type CD44 (CD44s) and variants isoforms CD44 (CD44v) which have different roles in cervical cancer. FOS-like antigen 1(Fra-1) is an important regulatory gene in tumor progression. In present, there is no literature to study the relationship between Fra-1 and cervical cancer. Our previous study showed that CD44 was high expression and affected the expression level of Fra-1 in cervical cancer tissues. The question is which type CD44 (CD44s or CD44v) affects the occurrence of cervical cancer, and how the CD44 regulates the expression of Fra-1. We intends to reveal the possible mechanism of CD44 on cervical cancer pathogenesis, and the mechanism of CD44 regulating Fra-1 expression. First, we verify the relationship between CD44 and cervical cancer from the mRNA and protein levels. Then, we study the effects of CD44 on malignant phenotype of cervical cancer cell line in vitro and in vivo. Finally, we aim to clarify the possible mechanisms of CD44 regulating Fra-1 expression in cervical cancer. It will certainly provide a theoretical evidence for elucidating the pathogenesis of cervical cancer if this project is carried out successfully.

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，严重危害女性身体健康，但其确切发生机制尚不清楚，因此从分子水平探讨宫颈癌的发生机制具有重要理论意义。CD44是一种细胞表面跨膜糖蛋白，分为标准型(CD44s)和变异型(CD44v)，不同亚型的CD44作用存在差异。Fra-1是肿瘤进程的重要调控基因，目前尚未见Fra-1与宫颈癌关系的研究报道。我们的前期研究显示CD44在宫颈癌中高表达，且影响Fra-1的表达。但究竟是CD44s还是CD44v中的某些分子影响宫颈癌的发生，及CD44如何调控Fra-1表达的机制尚不清楚。本项目拟进一步深入研究CD44在宫颈癌发生中的作用及其机制。首先，从mRNA和蛋白水平探讨不同亚型CD44在宫颈癌发生中的作用；随后，通过体内外实验研究CD44对宫颈癌细胞恶性表型的影响；最后，探讨宫颈癌中CD44调控 Fra-1表达的可能机制。本项目的实施将为阐明宫颈癌发病机制提供理论依据。

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，严重危害女性健康，但其确切发生机制尚不清楚，因此从分子水平探讨宫颈癌的发病机制具有重要的理论意义。CD44是一种细胞表面跨膜糖蛋白，分为标准型(CD44s)和变异型(CD44v)，不同分子型的CD44作用存在差异。Fra-1是肿瘤进程的重要调控基因，与恶性肿瘤的能量代谢密切相关，目前Fra-1与宫颈癌的关系尚不清楚。本项目拟初步阐明宫颈癌中CD44调控Fra-1表达的可能作用机制；探讨Fra-1在宫颈癌中的作用及其可能机制。同时我们还探讨了CD38、CD24和RACK1在宫颈癌发病中的作用与机制。.在国家自然科学基金委的资助下，我们所承担的项目“CD44s和CD44v在宫颈癌中的作用及其调控Fra-1表达的机制研究”进展较为顺利，已按计划完成了预期实验内容。我们研究发现CD44v5和v6在宫颈癌中的表达上调，且其表达水平高于CD44s和其它CD44v，提示CD44v5和v6在宫颈癌的发生发展中可能具有重要作用。同时我们研究发现Fra-1基因在宫颈癌组织中低表达，其过表达能够抑制宫颈癌细胞的增殖速度，促进其凋亡，且调控p53信号通路活性，影响宫颈癌的生物学过程。我们研究还发现宫颈癌中CD38高表达、CD38影响宫颈癌细胞内钙离子浓度、活性氧以及线粒体膜电位水平，透射电镜结果显示CD38影响宫颈癌细胞内线粒体形态。我们首次证实CD38通过影响线粒体的功能来促进宫颈癌细胞的增殖、抑制其凋亡。此外我们研究发现RACK1在宫颈癌中表达上调，并促进宫颈癌细胞增殖、抑制宫颈细胞衰老；RACK1诱导S期细胞积累与抑制细胞凋亡、促进宫颈癌细胞的侵袭和迁移；并通过调控p53信号通路发挥其生物学效应。我们的结果还证实CD24通过降低宫颈癌hela细胞的线粒体膜电位、增加细胞内活性氧（ROS）以及细胞内Ca2+浓度抑制宫颈癌hela细胞的凋亡，通过调控MAPK信号通路在宫颈癌的发生、发展中发挥重要作用。目前已在国内外高水平杂志上发表论文9篇，其中SCI论文6篇，包括Int J Oncol、Molecular Carcinogenesis和Oncol Rep等国际知名刊物；已获国家发明专利2项、国家实用新型专利8项。本项目的成功实施，为宫颈癌发病机制的阐明提供了新的实验依据。