面向血管化人工组织制造的机器人协同微组装方法研究

Artificial in-vitro tissue is the biological substitute of human tissue and organs, which is fabricated through sequential assembly of cells. It is significant for the treatment of critical illness caused by the organ loss, failure and canceration. Through the 3D microassembly of cell-embedded micromodules, the biomanipulation techniques can fabricate in-vitro tissue with similar shape of human tissue. However, the existing methods are difficult to simultaneously achieve high accurate and efficient microassembly without involving microrobotics. Thus, most of the assembled tissues have no internal vascularized micro structure which is indispensable in composite human tissues. To solve this scientific problem about how to effectively assemble the sophisticated vascularized tissue, our project focuses on robotic coordinated microassembly. We will firstly analyze the interaction between micromanipulator and cellular structures in the unstructured liquid environment to improve the microassembly accuracy. Then, novel coordinated microassembly strategies with multi micromanipulators will be developed. With the multi-scaled actuation of microrobotic system and automated generation of micromanipulation sequences in every sub tasks during assembly, we will achieve the efficient microassembly of vascularized micromodules in order. Consequently, the fatal hurdle to fabricated vascularized in-vitro tissue with high accuracy and efficiency will be surmounted, which provides a novel paradigm to construct complicated biological organ in the future. This project will promote the fusion of micro-nano robotics and biomedical engineering and provide a new approach to treat the critical illness.

人工组织是细胞在体外有序组装形成的人体组织替代品，是有效治疗器官衰竭、失效与癌变等重大疾病的关键。生物微组装技术通过将细胞群包裹入微模块并进行三维组装，已能使人工组织具备与真实组织相似的外形。然而，现有微组装方法与机器人结合较弱，难以兼顾操作精度与高效性，人工组织仍无法具备与复合型人体组织相似的血管化内部精密微结构。因此，本项目将围绕血管化精密人工组织的高效构建这一前沿科学问题，重点研究多机器人协同微组装方法。通过分析非结构液相环境下微操作器与细胞群动态交互机理，提高微组装精度。研究多操作器协同微组装策略，探索混合驱动下复杂组装子任务序列自动生成方法，突破对血管化微孔装配单元的高效有序组装。最终，解决血管化人工组织构建中组装精密性与高效性难以兼顾的问题，为未来人体复杂组织器官的体外构建开辟新思路，促进微纳机器人学与生物医学相融合，为人类重大疾病的治疗提供新途径。

血管化人工微组织是由细胞、生物兼容/可降解材料通过生物微纳制造技术构建的具有内嵌微血管结构且能够在微尺度下从组织形貌、生理特性及生物学功能对真实人体组织进行模拟甚至代偿的功能替代品。由于具备微血管网络，该类组织模型能够重构更为精密、复合且具有特定定生理机能的人体组织，作为新型病理学、药理学测试模型，在新药测试、组织修复等再生医疗与生物医学工程中具有重要意义。然而，现有的生物制造技术在人工组织研发中，仍难以兼顾精密性与高效能，构建从整体形貌及局部微结构特性均能模拟真实组织的模型仍具有挑战。. 本项目过分析微尺度下的人体组织结构的模块化形貌与生理学特性，提出了一种基于跨尺度多机器人协同生物操作的模块化人工微组织组装方法，以多探针协同机械交互实现了异构型复合细胞群微模块的三维集成与生物功能表达。通过设计光电耦合的细胞微支架片上加工系统，探索了从机械特性、生理特性、局部形貌等多个维度复合的细胞化微模块光交联方法。通过融合全息投影技术与机器学习，实现了多探针与组装目标在有限微尺度视野下的实时跟踪与定位。最终，通过流体动力学交互作用下的协同微组装，突破了带孔异构型细胞群微模块的三维高效组装，构建形成了具有传质功能的血管化人工微组织，并对其生物学特性进行了测试评估。该项目所建立的跨尺度协同生物微操作机器人系统具有12个自由度，最高线性定位精度为30nm，旋转精度为0.5°。基于该系统，可构建内腔直径在100μm尺度的复合三维微组织，在共培养时间高于14天的情况下，细胞活性仍高于98%。该项目所提出的机器人化协同生物微纳制造方法为构建具有特定生物学功能的复杂人工组织及其尺度扩增提供了一种全新的范式，有望在未来组织工程领域与再生医疗领域发挥重要作用。