视网膜细胞多样性发生的细胞谱系机制研究

In the central nerve systems (CNS), functional neural circuits are assembled by properly connected neural cells of extremely diverse types. How such CNS cellular diversity are produced is one of the major questions in brain development. Vertebrate retinas, a CNS tissue with best characterized cell types and cellular organization, are highly conserved across species. In the meanwhile, zebrafish embryos are characterized by in-vitro fertilization, rapid embryonic development, optic transparency. Therefore, developing zebrafish retinas offer an outstanding system to examine cellular diversity generation in-vivo. In this proposal, by the development of new methods including cell-lineage tracing, single-cell sequencing, lineage-specific gene manipulation and mathematical modeling, we set to explore the following questions: 1. Lineage signatures of the production of retinal cell types; 2. Principles governing distinct retinal cell lineages that comprise cell types of different combinations; 3. Molecular mechanisms of the selection of distinct retinal cell lineages. All these efforts expect new insights into the issue as to cellular diversity generation of vertebrate CNS tissues.

多样的神经细胞是神经系统功能的结构基础。中枢神经系统细胞多样性及其发生机制是发育神经生物学领域的核心命题之一。脊椎动物视网膜是目前细胞类型及其组织结构最为清晰且高度进化保守的中枢神经组织；斑马鱼模型具有体外受精，发育快，胚胎透明等特点，适于开展神经细胞多样性发育的在体研究。本项目将以斑马鱼视网膜为模型，采用细胞谱系追踪，单细胞测序，细胞谱系特异基因操作和数学建模等手段，解析视网膜不同类型神经元和胶质细胞产生的细胞谱系模式；揭示不同视网膜细胞类型产生的细胞谱系选择原则；揭示不同视网膜细胞谱系间选择的分子机制；以期对“脊椎动物中枢神经细胞多样性的发生及其机制”这一关键性科学问题有更深的机制认识。

多样的神经细胞是神经系统功能的结构基础。中枢神经系统细胞多样性及其发生机制是发育神经生物学领域的核心命题之一。本项目致力于以斑马鱼视网膜为模型，解析视网膜不同类型神经元和胶质细胞产生的细胞谱系模式；揭示不同视网膜细胞类型产生的细胞谱系选择原则；揭示不同视网膜细胞谱系间选择的分子机制；以期对“脊椎动物中枢神经细胞多样性的发生及其机制”这一关键性科学问题有更深的机制认识。在项目执行期中，研究团队采用细胞谱系追踪，单细胞测序，细胞谱系特异基因操作和数学建模等手段，系统地揭示了斑马鱼视网膜胚胎神经发生过程中神经元产生的谱系基础，证明了神经发生过程中谱系依赖的特性，为再生医学中神经元的定向分化提供了重要的理论基础。相关工作已经发表于 Journal of Cell Biology (Wang et al, 2020)。通过视网膜细胞谱系特异性基因敲除和过表达，揭示了Müller 细胞谱系特征和谱系发育的分子机制，相关工作已经发表于 EMBO reports (Jin et al, 2022)。解析了斑马鱼视网膜神经发生的七个发育状态，并且揭示了这些发育状态对于胚胎和成体视网膜神经发生具有高度保守性。相关工作发表在Development (Xu et al.2020)。描绘了神经递质、神经调质神经元的多样性，揭示了转录因子及转录后调控因子在编码不同神经元类型的分子调控规则，为研究神经元多样性产生和进化演变提供理论基础，相关工作发表在 Elife (Zhang et al.2021)。