基于PKC-α/SHP2信号通路异常的高血糖致脑微血管损伤分子机制研究

The increasing clinical evidence suggests diabetes leads to increased incidences of cerebrovascular dysfunction and may be a predisposing factor for cognitive deficits. With the growing prevalence of diabetes, understanding how diabetes affects the microvascular system of the brain is an understudied yet important area of inquiry. The present project was desighed to investigate the mechanisms of prolonged hyperglycemia on the dysfunction of vasculature of the brain. 1) We address the effects of prolonged hyperglycemia on the capillary blood flow and functional integrity of the blood-brain barrier in the mice following streptozotocin injection at 7, 30, 60, and 90 days. 2) The present study further addressed the pathophysiological relevance of PKC-α/SHP2 signaling and prolonged hyperglycemia-induced cerebral microvascular injury. We also investigate the modulation of PKC-α/SHP2 signaling whether have potential effect on the formation and progression of cerebral microvascular damage in diabetic brains. Based on this study, we speculate that the specific modulation of PKC-α/SHP2 signaling might provide therapeutic benefits in prolonged hyperglycemia-induced neurovascualr damage and subsequently cognitive deficits.

糖尿病所致的脑微血管损伤，是导致脑卒中、认知功能障碍、肌张力障碍等中枢神经系统并发症高发的危险因素，已日益受到基础及临床研究者关注。我们前期利用双光子激光共聚焦显微镜活体检测脑微血管发现高血糖因素下小鼠大脑皮层微血管血流明显下降，进而发现PKC-α信号途径参与介导高糖处理后脑血管内皮细胞损伤。本项目在前期研究基础上，以阐明糖尿病致脑微血管损伤分子机制为目标，拟开展以下研究：1）慢性高血糖因素下PKC-α/SHP2信号通路异常与血脑屏障紧密连接蛋白损伤关联性研究；2）PKC-α/SHP2信号模块参与糖尿病介导的脑微血管损伤分子机制及药物调控研究。本项目将揭示糖尿病病理过程中PKC-α/SHP2依存的信号激活与脑微血管损伤及脑微循环障碍发生、发展的内在关联分子调控模式，也将为防治糖尿病脑微血管病理损伤和关联脑功能障碍提供分子靶标。

糖尿病是脑卒中、认知功能障碍、肌张力障碍等中枢神经系统病变发生和复发的重要危险因素。高血糖是其共同致病环节，脑微血管损伤是其共同的病理基础，因此本项目主要围绕慢性高血糖作为独立危险因素开展探索性研究，主要对糖尿病脑微血管病变发生、发展病理过程中变化的分子生物学机制及精确信号调控进行研究。本项目主要完成了以下内容：1）利用双光子激光共聚焦显微镜活体检测了脑微血管，发现高血糖因素下小鼠大脑皮层微血管血流变化规律；2）发现PKC-α/TIGAR信号途径参与介导高糖处理后脑血管内皮细胞损伤；3）开展了血糖异常条件下脑微血管损伤分子机制及药物调控研究。取得主要成果如下：1）建立了稳定的糖尿病模型小鼠用于本项目研究；2）基于PKC-p53的重要cross talk, 我们发现TIGAR是参与调控糖代谢信号及脑微血管内皮的关键信号分子；3)糖尿病小鼠脑微血管PKC-α升高与BBB损害相关联,发现高血糖危险因素下虽然没有影响到大脑的局部脑微血管的灌注参数，但脑微血管的红细胞滚动速度有明显下降,提示高血糖因素是脑微循环障碍的主要危险因素，初步揭示了糖代谢紊乱病理过程中关联信号激活与脑微血管损伤及脑微循环障碍的内在关联分子调控模式。综上，本项目初步发现了糖代谢紊乱病理过程中PKC-α关联信号激活与脑微血管损伤及脑微循环障碍的内在关联分子调控模式，揭示了糖尿病脑微血管病理损伤与糖尿病源性认知功能障碍的病因性规律，为防治糖尿病脑微血管病理损伤分子靶标提供了实验依据。