“外周T细胞免疫调节亲合力模式”细胞和分子机制

正确理解免疫系统如何达到"自我非我辨别"是当代免疫学一个最核心难题。申请人提出和验证了一个"外周T细胞免疫调节的亲合力模式"的理论。这一理论的核心概念在于免疫系统不是以识别自身或外界抗原结构上的不同，而是以感受T细胞活化的亲合力的不同，以达到外周"自我非我辨别"的目的。在执行水平上，免疫系统用以选择性地下调对包括任何自身或外界抗原在内的所有抗原的具有中等亲合力的T细胞为手段的一个统一而简单的机制来达到外周辨别自我非我的目地以特异性地确保自身耐受。本课题将是申请人上述科研的一个侧面的延伸，拟集中精力于深入探索"亲合力模式"中T/T细胞间相互作用的一个关键细胞和分子机制，那就是T细胞活化条件的改变是否会影响其亲合力而改变其对免疫下调作用的易感性？我们计划从抗原剂量、协同刺激分子作用时间和强度以及调节肽三方面改变T细胞活化条件并研究这些改变是否会影响T细胞活化的亲合力及其在体内的生理效应。

如何选择性抑制相关病理性免疫反应却不妨碍同期进行的正常抗感染和抗肿瘤的免疫功能是现代医学基础和临床免疫学中的一个尚未解决的核心难题。本项目旨在原创性《外周T细胞免疫调节亲合力模式》理论指导下揭示免疫系统如何在外周通过"自我和非我辨别"而达到自身耐受的细胞和分子机制，以期在转换医学中为有效控制自身免疫病和建立供体特异性移植耐受的临床应用和研发一类相关新药提供理论和实验依据。我们首先阐明阻断协同刺激分子CD40/CD40L信号通路能够降低T细胞活化的亲合力，提示此方法可应用于在抗原特异性免疫反应中改造反应性T细胞库亲合力组合，既选择性清除高亲合力T细胞部分而使其具有类似天然自身反应性T细胞库的特性，为Qa-1限制性CD8+T细胞在外周行使自我非我辨别的功能提供了生理学基础。其次，我们阐明HLA-E限制性CD8+T细胞对人类MHC抗原免疫反应中的调控作用, 具有“自我非我辨别”的功能。在此基础上，我们建立了新生耐受（NTT）小鼠模型。体内实验证明，与naïve小鼠相比，NTT小鼠能抵抗相继首次诱导EAE的发病，且该保护机制依赖于Qa-1限制性CD8+T细胞。由此可见，通过一个“自我非我辨别”的一元化调节机制，免疫系统不但可在传统蛋白质抗原而且可在MHC移植抗原体系中建立和维持外周自身耐受。此一元化调节机制的发现，得以把在系统生物学水平上的免疫调节分为对所有自身抗原和对所有外界抗原的两类整体抗原的对应调节，即只特异性地对作为一个整体的所有自身抗原产生耐受，却不损伤同期正常进行的抗感染和抗肿瘤免疫。我们进一步根据“亲合力模式”原理，通过把同种移植抗原转换成自身抗原的全新生物学途径建立供体特异性永久性移植耐受。首先选择性清除引起急性排斥反应的抗供体同种抗原的T细胞群体的高亲合力部分，随后在体内活化Qa-1限制性CD8+T细胞，有效控制引起慢性排斥的抗供体来源同种抗原的中等亲合力T细胞部分，成功地在成年B6与Balb/C小鼠间建立了供体特异性皮肤移植耐受模型，获得了在避免对免疫系统全面抑制的条件下供体特异性持久性成年移植耐受。至此，我们除自身免疫病的实验系统外，在移植免疫学的实验系统中，再次验证了“亲合力模式”的基础理论和临床应用的实践意义，并揭示其细胞和分子机制。