FGFR1经调节BMP/BMPR1A信号影响小鼠骨重建的作用和机制研究

骨重建异常可导致骨量及骨骼力学性能改变，增加骨折风险。我们发现在成骨细胞中敲除FGFR1（FR1）的小鼠与敲除BMPR1A的小鼠骨骼表型相似，均有骨量增加，且易发生自发骨折等。我们进一步发现FR1与BMPR1A间有直接结合，敲除FR1的成骨细胞BMPR1A表达降低，恢复BMPR1A信号后成骨细胞敲除FR1的小鼠自发骨折消失。根据上述发现和相关文献，我们提出FR1可能经上调BMP/BMPR1A信号影响骨重建。本课题拟通过对比观察成骨细胞中敲除FR1并激活BMPR1A（或激活FR1并敲除BMPR1A）的双突变小鼠与对照小鼠骨骼表型，探讨FR1是否经调节BMP/BMPR1A信号调控了骨重建，并结合相关细胞和分子生物学等实验研究FR1调节BMP/BMPR1A信号的机制。本课题的实施可为经调控FGF/BMP信号角度寻找改善骨骼质量，防治因骨重建异常所致自发骨折等疾病的措施提供实验基础。

骨重建异常可导致骨量及骨骼力学性能改变，增加骨折风险，骨量的异常也可引起全身内环境稳态的改变。FGFR1在成骨细胞敲除后可引起骨量增加，易骨折，但机制不清。本课题中我们发现在成骨细胞敲除FGFR1后成骨分化降低，矿化障碍，体内破骨细胞形成减少，骨吸收功能障碍。进一步实验证实成骨细胞敲除FGFR1后引起的 骨骼表型可能与BMPR1A信号下调有关。FGFR1与BMPR1A 间有直接结合，且FGFR1可上调BMPR1A的表达。体外敲除FGFR1的成骨细胞BMPR1A表达降低。在体内遗传学水平增强BMPR1A 信号小鼠骨量有所减少，且骨皮质生物力学性能有所恢复。这些结果提示FGFR1可能经上调BMP/BMPR1A 信号影响骨重建。. FGFR1在成骨细胞敲除后，骨皮质变厚，骨细胞数量减少，提示FGFR1可能影响骨细胞功能。我们进一步在骨细胞中敲除FGFR1，结果发现敲除小鼠骨小梁数量和骨皮质厚度明显增厚，与突变小鼠成骨过程加快，破骨细胞功能降低有关，其中wnt信号可能参与其中。. 骨骼与全身内环境稳定密切相关，为了观察FGFR1引起的骨量改变与全身稳态的关系，我们将野生和FGFR1在成骨细胞缺失的突变小鼠制备了脓毒症模型，发现突变小鼠在术后存活率明显高于对照小鼠，且与SDF-1分泌增加引起的外周血内皮祖细胞(EPC)数量增加有关。