聚合物辅料对药物结晶速率调控的非平衡热力学研究

To select a suitable polymeric excipient for inhibiting the recrystallization and maintaining the stability of a specific amorphous pharmaceutical is the key for a rational design of amorphous solid dispersion formulations. However, the selection of a polymeric crystallization inhibitor (polymeric excipient) is still primarily relies on tedious trial-by-error approach and in vivo screening in animal models. These approaches were not effective, but spent a huge amount of time, manpower, material and financial resources. Until now there is still lack of fundamental understanding of such formulations regarding how to select suitable polymeric excipients for inhibiting the recrystallization of amorphous pharmaceuticals. Furthermore, there is no reliable theoretical model for analyzing the crystallization mechanism of pharmaceuticals in polymer solutions and for predicting and controlling the crystallization rate of pharmaceuticals. Therefore, this project will investigate the influence of polymers on pharmaceutical solubility and crystallization behavior and analyze the influence mechanism of polymers on pharmaceutical crystallization. Finally, the rate-controlling step of pharmaceutical crystallization will be found and the crystallization rate of pharmaceuticals can be controlled by selecting effective polymeric crystallization inhibitors. It is expected that the methodology of how to select suitable polymers for solid dispersion formulation design will be achieved, which will provide guidance for the effective design and production of pharmaceutical solid dispersion formulations with high quality and low costs.

选择合适的聚合物药用辅料以抑制无定形药物的结晶从而维持其稳定性是无定形固体分散制剂合理设计的关键。然而，药物结晶抑制剂（聚合物辅料）的选择目前仍主要依赖于冗长的逐步试错法和在动物模型中的体内筛选，这些方法花费大量的时间、人力、物力和财力，且效果较差。迄今为止，针对如何选择合适的聚合物辅料以有效抑制无定形药物的结晶仍缺乏基础的科学理解，而且还没有可靠的理论模型对药物在辅料溶液中的结晶机理进行分析，以及对药物结晶速率进行预测和调控。本项目拟通过研究不同种类、不同浓度聚合物辅料对药物溶解度和结晶行为的影响，探索不同辅料对药物结晶的影响机制，找到药物结晶速率控制步骤，以调控药物结晶速率，从而针对药物固体分散制剂的设计和制备，筛选出有效的药物结晶抑制剂，最终建立药物固体分散制剂辅料筛选的研究方法学，指导固体分散复合制剂产品的高效设计以及高质量、低成本制备。

目前在研的候选药物中约80%为难溶性药物且投入市场的药物中有约40%为难溶性药物。将药物活性成分(APIs)制备成无定形状态或者构建纳米药物递送系统是提高其生物利用度的有效方法。对固体分散体制剂而言，选择合适的聚合物药用辅料以抑制无定形药物的结晶从而维持其稳定性是其理性设计的关键。本项目首先将分子动力学模拟和密度泛函理论计算相结合，从微观结构、相互作用能和动力学等方面研究了难溶性药物在多种溶剂中的溶剂化机理，从分子水平揭示布洛芬等不同药物与不同 . 溶剂之间相互作用对药物溶剂化行为以及溶解的影响。采用统计缔合流体理论(PC-SAFT)模型对难溶性药物在药物/辅料、药物/溶剂、药物/表面活性剂等二元体系建模，并应用到药物/辅料/水、药物/表面活性剂/水、药物/表面活性剂/水/电解质离子等三元和多元体系热力学相行为的预测。此外，创新性地构建了界面热力学模型，精准预测了纳米药物的热力学相行为，揭示了稳定剂对纳米药物的稳定性机制。进一步地，将微扰链-统计缔合流体理论和两步化学势梯度模型结合，研究了阿司匹林的晶体生长动力学以及不同聚合物对阿司匹林晶体生长的抑制机理。系统研究了结晶温度、搅拌速率、不同聚合物、不同聚合物含量以及聚合度对模型药物晶体生长速率的影响。在实验和理论研究的基础上，实现了吲哚美辛-紫杉醇、黄连素-紫杉醇以及喜树碱-黄连素三种纳米递送系统的成功制备及生物学研究。将纳米金（GNPs）与中空结构二氧化锰（MnO2）结合，制备了中空结构二氧化锰/金（MnO2/GNPs）纳米药物载体，并系统研究了其光热转化性能、药物释放动力学、肿瘤细胞杀伤效果和多功能应用性，证明其在药物控释领域具有较大的应用潜力。