非编码RNA折叠问题的分子动力学模拟研究

近年发现非编码RNA分子具有催化、调控和结构等多方面的功能。由于这些功能的基础是它们的三级结构， 同"蛋白质折叠问题"一样，"RNA折叠问题"也将成为生命科学研究的重大课题之一。除实验研究外，分子模拟方手段是未来研究RNA折叠问题的重要途径。现有RNA折叠分子动力学模拟研究限于10多个核苷酸的RNA片段，主要涉及二级结构的形成，因此严格说目前还没有涉及三级结构的RNA折叠分子动力学模拟研究。本项目基于在生物分子序列与结构关系和蛋白质折叠问题多年研究的基础，通过解决RNA折叠模拟中分子力场与溶剂模型匹配和隐含水模型中金属离子效应模拟等关键问题，提高RNA模拟的准确性和效率，并系统地模拟50个核苷酸左右RNA的折叠过程，使我们对RNA三级结构形成的机制有新的认识。在此基础上，进一步解决基于二级结构预测三级结构方法中二级平面结构转化为立体结构的瓶颈问题，提高较大RNA三级结构预测的准确性。

非编码 RNA 具有十分重要的生物学功能，研究它们的三级结构以及其形成的机制是认识和理解这些生物学功能的基础。本项目利用分子模拟方法研究了 RNA 折叠问题和预测RNA三级结构，取得了重要进展，完成了预期的目标。在非编码RNA三级结构预测方面，我们对晶体和核磁共振空间结构进行了系统分析，发现对每种三级结构基本单元（发卡环、内环、突环、多分支环），如果长度相同它们的三维结构也非常相似，特别是，提出了基于 RNA 序列和二级结构信息，利用模块识别和片段结构自动化拼接RNA三级结构的快速方法，其对长序列和复杂拓扑 RNA 分子的预测精度远远高于现有方法。我们还提供了RNA三级结构预测在线服务，供相关研究人员进行 RNA 结构建模。在非编码RNA折叠问题研究方面，我们应用全原子分子动力学模拟方法研究了非编码RNA的折叠与去折叠机制，以及构象变化和转变等问题。特别的，我们在对溶剂模型和力场匹配的问题进行系统全面的测试分析的基础上，对一类具有调控功能的非编码RNA分子---核糖开关，进行了深入的模拟研究，并细致分析了两大类核糖开关（add-A核糖开关和preQ1核糖开关）在结合配体过程中的构象变化，以及由配体结合诱导的构象变化与调控功能的实现，提出了核糖开关调控可能的物理机制。