C1位季碳取代四氢异喹啉的合成研究

Tetrahydroisoquinolines as one of the most important alkaloids are widely distributed in natural alkaloids and pharmaceutical molecules. C1 quaternary carbon substituted tetrahydroisoquinolines have abundant physiological activities, especially in the treatment of central nervous system diseases, such as hypertension, epilepsy, and parkinson. Although C1 quaternary carbon substituted tetrahydroisoquinolines display great potentials in the treatment of central nervous system diseases, the research of the synthetic strategies was still a challenging topic in modern organic synthesis. The classic Pictet–Spengler cyclization and nucleophilic substitution were usually applied as the synthetic strategies, but with lower reactivity and narrower range scope of substrates. Therefore，developing a direct, convenient and efficient methodology for the synthesis of 1,1-disubstituted tetrahydroisoquinolines is important and desirable. The chemical modification of isoquinoline-type substrates was considered to be the most direct and atom-economic strategies to the synthesis of 1,1-disubstituted tetrahydroisoquinolines. Herein, we introduced substrate activation strategy to the synthesis of 1,1-disubstituted tetrahydroisoquinolines. The compatible combination of the formation of iminium salts from alkyl halide substitution or N-Bromosuccinimide oxidation and nucleophilic substitution was employed to enable simple and single-operation syntheses. The enantioselective synthesis was also proposed in the project. The preliminary results showed that the target product was obtained in 95% yield with water as nucleophile and the substate activation strategy was also applicable for other alkyl halides. Some of these proposals have been proved to be possible in our preliminary research.

四氢异喹啉化合物是一类重要的生物碱，它不仅是很多天然产物的核心骨架，也是合成药物分子的重要中间体。C1位季碳取代四氢异喹啉具有丰富的生理活性，在治疗癫痫、帕金森中发挥重要作用。尽管C1位季碳取代四氢异喹啉具有潜在的生物活性及药用价值，但其化学合成仍未能得到广泛关注。经典的Pictet-Spengler环化或亲核取代反应，通常具有反应活性弱、底物适用范围窄的缺点。因此，发展一些高效且通用的合成方法具有重要意义。通过对简单异喹啉骨架化合物进行化学修饰，是获得C1位季碳取代四氢异喹啉最直接且最原子经济性的策略。本项目拟采用底物活化策略，将非活化异喹啉骨架化合物通过烷基卤化物活化或NBS氧化活化，转化为高活性亚胺盐中间体，再通过亲核加成反应，经串联反应一锅法实现C1位季碳取代四氢异喹啉的合成，并将对其不对称合成进行探索。经研究发现以H2O作为亲核试剂时，可顺利得到目标产物1-苯基-1-羟基-2-甲基-3,4-二氢异喹啉，收率大于95%；且对于烷基卤化物活化策略均具有非常好的适用范围。这说明项目书中所提方案具有可行性，为继续开展此项目的研究奠定了坚实的基础。

四氢异喹啉化合物是一类重要的生物碱，它不仅是很多天然产物的核心骨架，也是合成药物分子的重要中间体。C-1位季碳取代四氢异喹啉具有丰富的生理活性，在治疗癫痫、帕金森中发挥重要作用。尽管C-1位季碳取代四氢异喹啉具有潜在的生物活性及药用价值，但其化学合成仍未能得到广泛关注。经典的Pictet-Spengler环化或亲核取代反应，通常具有反应活性弱、底物适用范围窄的缺点。因此，发展一些高效且通用的合成方法具有重要意义。. 通过对简单异喹啉骨架化合物进行化学修饰，是获得C-1位季碳取代四氢异喹啉最直接且最原子经济性的策略。项目组通过研究取得了重要研究进展。本项目主要通过采用底物活化策略，将非活化异喹啉骨架化合物通过烷基卤化物活化或NBS氧化活化，转化为高活性亚胺盐中间体，再通过亲核加成反应，来实现一系列C-1位季碳取代四氢异喹啉化合物的合成。通过烷基卤化物活化亚胺底物策略，以三甲基氰硅烷为氰基源，碳酸钠为碱，氟试剂为添加剂，实现了一系列a-氰基季碳四氢异喹啉化合物的合成。不仅如此，我们同样考察了a-氰基季碳四氢异喹啉的应用。研究发现，a-氰基季碳四氢异喹啉在碱性条件下，并未发生氰基水解反应，而是得到[1,3]-氢迁移产物1-苯基-2-甲基-3-氰基四氢异喹啉。氘代实验显示，反应可能是通过[1,3]-氢迁移实现，并同时伴随着碱性条件下亚胺盐中间体的异构化。相关研究成果为季碳中心的构建提供了一种简洁且有效的策略。. 此外，我们采用过渡金属钯催化体系，通过环状磺酰亚胺的不对称硼酸加成反应，成功实现了C-1位季碳取代环状磺酰胺的手性合成；采用羟乙基芳酮化合物为原料，通过分子内缩酮反应，经氧稳定的碳正离子中间体，随后通过硝基烷烃作为亲核试剂进攻缩酮中的羟基，成功实现了a-季碳取代异色满及其衍生物的合成。