新型X射线显影热致水凝胶的设计、合成及用于体内非入侵式的降解研究

Injectable and biodegradable thermogelling copolymers are a unique kind of biomedical polymers. The in vivo biodegradation of thermogels becomes an important fundamental issue. Different from traditional anatomic observation, in vivo imaging techniques allow real-time, non-invasive visualization of the implanted hydrogels and significantly reduce the amount of animals sacrificed. In this applied grant, new iodine-functionalized lactone monomers are designed and synthesized, and the feasibilty of ring-opening copolymerization between them and other common lactone monomers will be examined. Subsequently, radiopaque thermogelling poly(ethylene glycol) (PEG)/polyester copolymers that undergo a sol-gel transition upon heating will be synthesized via ring-opening copolymerization of iodine-functionalized lactone monomers and other common lactone monomers in the presence of PEG as the macro-initiator. In vitro degradation profiles of the radiopaque thermogels will be examined, and real-time, non-invasive monitoring of degradation of radiopaque thermogels at different injection sites in the living body will be performed using Micro-CT. This technique is helpful for establishing in vivo-in vitro correlation of degradation of PEG/polyester thermogels. The work might provide some guidance to optimal design of thermogels for various biomedical applications. Additionally, this study might enrich the strategy to design functionalized lactone monomers and their copolymers.

可注射、可降解的嵌段共聚物热致水凝胶是一类独到的医用高分子材料。此类水凝胶通常需要植入体内以发挥其功效，因此研究并掌握其体内降解行为就成为非常重要的基础科学问题。相比于传统解剖取样观察，非入侵式的体内成像示踪可以实现水凝胶体内降解过程的实时、原位观察，并且大幅度地减少动物的消耗。本项目拟合成新型的含碘脂肪族内酯单体，并探索其与其它常用内酯单体开环共聚的可行性；随后以聚乙二醇为大分子引发剂，通过含碘单体与其它内酯单体的共聚制备具有X射线显影功能的PEG/聚酯嵌段共聚物热致水凝胶。同时，考察所合成的X射线显影热致水凝胶的体外降解行为，并非入侵式地评估此类显影水凝胶在动物体内不同注射部位的降解动力学，以期建立热致水凝胶体内外降解的相关性，从而为此类材料体内应用提供技术指导。该工作有望加深对PEG/聚酯热致水凝胶分子设计和性能调控的认识，也为设计其它功能性的内酯单体及其聚合物提供一定的借鉴。

生物材料的可降解性给其临床应用带来了许多机遇，但同时也面临着诸多的挑战。特别是，可降解生物材料的体内降解行为对其体内功能的实现扮演着至关重要的角色。我们首先设计合成了数个新型的含碘的碳酸酯单体，然后通过将碘代碳酸酯单体聚合到PEG两端得到了一种具有超高X射线不透明性的大分子造影剂（碘含量超过了50 wt%），并制备了三种PEG/聚酯三嵌段共聚物热致水凝胶作为演示材料。研究发现，大分子造影剂的加入并没有显著影响这些热致水凝胶的可注射性和热致成凝的性能，却赋予它们优异的x射线不透明性，可通过Micro-CT实现其在深层组织的成像。在小鼠模型中，通过大分子造影剂的成像指导能够清晰地看到注射于不同部位水凝胶的三维形貌，并可准确地获取其体积信息。通过Micro-CT成像还可以实时、定量地监测水凝胶在皮下的降解过程，且发现将Micro-CT成像数据校正后的降解曲线能够与传统的解剖称量法获得的单纯聚合物水凝胶的降解曲线很好吻合。这些结果表明，该大分子造影剂对于构建各种不同的X射线显影水凝胶具有很好的通用性，并且我们目前发展的成像方法学也为其它医用高分子材料在深层组织的成像提供了有益的技术借鉴。此外，我们还开发了一种三模式生物成像技术，在将多模式成像示踪与传统解剖观察相结合后，首次提出PLGA-PEG-PLGA热致水凝胶体内降解过程的三阶段机理：PLGA-PEG-PLGA热致水凝胶体内降解的第一阶段由表面溶蚀控制，随后转变为表面溶蚀与PLGA嵌段水解相结合的降解机制，而最后一阶段降解则由残余的PLGA嵌段水解机制起主导作用。该工作不仅深入地揭示了PLGA-PEG-PLGA热致水凝胶在体内的降解过程，而且有助于推动该类水凝胶未来的临床应用。最后，我们还拓展了PEG/聚酯嵌段共聚物热致水凝胶在抗肿瘤、降糖等领域的应用。.本项目共发表标注该基金号的SCI论文15篇和中文核心期刊论文2篇，项目负责人为这些论文的通讯作者或共同通讯作者；申请中国发明专利16项，授权其中5项；“智能型温敏物理凝胶” 项目获2021日内瓦国际发明金奖（项目负责人为第二获奖人）。