铁调素在帕金森氏病模型治疗效果中的關鍵機制 -线粒体铁代谢和功能恢复

Parkinson's disease (PD) is one of the most prevalent neurodegenerative diseases with motor deficit. Although etiology still remains unclear, it has been well-accepted that the symptoms are caused by dopaminergic neuronal loss in substantia nigra. Besides alpha-synuclein accumulation, mitochondrial dysfunction, elevated oxidative stress and iron accumulation have been implicated in PD pathogenesis. As a known iron store and utilizer, with its heavy oxidative burden, mitochondria may be sensitive to iron accumulation reported in PD. Hepcidin is a newly discovered hormone which has been found to be central to iron regulation. In the rotenone model of PD, our preliminary data show that hepcidin over-expression is beneficial to PD pathology and symptoms. It is suspected that mitochondria may be a key target of regulation. Our pilot study also suggest that hepcidin may reduce cellular iron accumulated and preserve mitochondrial morphology. Based on these encouraging results, in the present proposal, we will assess the changes in dynamics, integrity and functioning of mitochondria after hepcidin treatment through different mitochondrial parameters. The results will help elucidate the whether mitochondrial iron homeostasis plays an essential role in the therapeutic effect of hepcidin, and the development of new drug treatments for Parkinson's disease.

帕金森氏症为最常见神经退行性运动障碍疾病，普遍认为其症状发生是由于大脑黑质多巴胺能神经元死亡，其病因仍然不清楚。大量研究表明线粒体功能障碍是帕金森症其神经元死亡其中一个主因。线粒体功能依赖频繁铁代谢活动，对铁稳态有严格需求。帕金森症病人大脑黑质普遍存在严重铁积聚。铁调素是一最新发现短肽类激素，在铁调节发挥核心作用。鉴于线粒体在帕金森症发病机制中重要作用，线粒体铁与线粒体密切关系，我们提出假设：铁调素可透过线粒体铁调节和功能保护用于治疗帕金森氏症。证明此假设，本研究将采用铁调素处理的帕金森症大鼠和细胞的模型，透过检测线粒体不同功能参数，确认铁调素的作用是否通过保护线粒体功能实现；通过检测线粒体铁水平、铁相关其他指数，阐明是否线粒体内铁调节是铁调素用于治疗帕金森症根本作用机制。本研究可促进帕金森症药物的开发，同时有助于理解线粒体内铁异常在帕金森症病程中的作用。

帕金森病是第二常见的神经退行性疾病，以中脑黑质致密带多巴胺神经元丢失和运动障碍为主要特征。 研究显示黑质致密带的异常铁聚集和线粒体异常参与帕金森病中神经元退行性病变 。铁调素是本世纪发现的铁代谢调节激素，可以降低脑内铁水平，线粒体也可能是主要目标之一。我们在本研究中做出假说铁调素脑内补充可以改善帕金森病的线粒体异常从而缓解帕金森病，并对该假说进行验证。我们发现，接受鱼藤酮或6-羟基多巴胺注射后帕金森病动物模型，大鼠运动能力受损、多巴胺神经元在黑质减少，而铁调素腺病毒注射改善了两者。在细胞模型中，铁调素处理减少了鱼藤酮或6-羟基多巴胺诱导的细胞凋亡。铁调素改善鱼藤酮或6-羟基多巴胺诱导的铁代谢异常和氧化应激。同时铁调素腺病毒对鱼藤酮处理损害大鼠脑内和黑质内的线粒体功能数项线粒体指标像形态结构异常和线粒体脊减少均有改善作用。铁调素抑制了鱼藤酮诱导的线粒体内的铁聚集从而发挥保护作用。此外铁调素可以减少线粒体内的阿尔法突触蛋白水平，抑制由鱼滕酮导致的线粒体融合蛋白水平的下降。此结果揭示铁调素还可能通过影响线粒体内阿尔法突触蛋白聚集和线粒体融合起到保护作用。综上所述，本研究阐明铁调素在PD模型的治疗的机制，确认铁调素疗效中保护线粒体的特定靶点。这可有助我们更好地理解帕金森症的发病机制，并证明操纵内源性铁的机制是一种治疗PD的有效方法。